В первой половине XV века была предпринята еще одна попытка объединить две ветви христианской Церкви. К этому времени Византийская империя существовала практически в стенах одной столицы. Все ее области были уже во власти турецкого султана. Император сознавал, что единственное средство для спасения Византии это помощь Западных держав. Однако получить ее можно было только через примирение с папой римским.

Со стороны римского епископа также существовал интерес к объединению. В 1433 году в Базеле проходил собор Западной Церкви, на который собралось не только большинство западных епископов, но представители светской власти во главе с германским императором Сигизмундом. Этот собор признал свою власть выше власти римского епископа, что не могло понравиться папе. Возможная уния с Восточной Церковью могла бы укрепить, по мнению папы, престиж Святого Престола и умалить решения Базельского собора. Но чтобы заседавшие в Базеле не перехватили византийское посольство, папа обещал взять на себя все расходы по содержанию греков. Учитывая тяжелейшее экономическое положение Византии, император принял предложение понтифика, ведь кроме главы Византийской империи и Константинопольского патриарха в делегацию входило более шестисот человек.

Собор по примирению двух Церквей открылся в начале 1438 года в Ферраре. Однако, в связи с начавшейся там эпидемией, был перенесен во Флоренцию. Большинство участников собора с обеих сторон стремилось удовлетворить свои политические цели и амбиции. Лишь единицы были заняты мыслью о благе христианства. Одним из таких немногих был святитель Марк, митрополит Эфесский.

Марк родился в 1391 году в Константинополе в семье знатного сановника и получил блестящее образование. Благодаря своим способностям он в 25 лет стал профессором философии. Император приблизил его к себе и сделал советником. Но Марк не искал и не желал почестей. Живя в столице, он был чужд ее жизни. В 30 лет он принимает монашество. Перед самым отъездом на собор в Италию по указу императора Марка поставляют в митрополита Ефесского и назначают главой богословской комиссии на предстоящем соборе.

Марк сделал все, чтобы отстоять древнее христианское учение и указать на те нововведения, которые имелись у Римской Церкви. Однако латиняне требовали от греков полного принятия латинского учения и административного подчинения Ватикану, допуская лишь некоторую самостоятельность Византийской Церкви в области богослужений и обрядов. Они не желали никаких вероучительных компромиссов, на которые готовы были идти греческие богословы. Они добивались не столько восстановления прежнего единства христианства, сколько безусловной капитуляции Восточной Церкви. Это прекрасно понимал святитель Марк и решил до конца отстоять православное вероучение. Но, к сожалению, в своей борьбе он остался один среди многочисленной греческой делегации.

Император решился во имя государственных интересов пожертвовать Православием. Он приказал заключить Марка под домашний арест. Его отстранили от дел, подвергли угрозам, запретили присутствовать на соборе. Он выслушивал оскорбительные выговоры от патриарха и едкие нападки бывших своих сотрудников. Казалось, что усилия Марка были тщетны. 5 июля 1439 года, согласившись на все условия Рима, уния была подписана всеми представителями Восточной Церкви, кроме одного. Это был Марк Эфесский. Его соотечественники не достаточно оценили значение святителя Марка, в отличие от римского епископа. Папа Евгений IV был человек, несомненно, государственного ума. Он понимал, что Марк занимал, если не по положению, то по своему значению, первенствующую роль среди греческой делегации. Поэтому отсутствие его подписи папа оценил как полный провал. Когда понтифику с торжеством представили Акт унии, подписанный греческими представителями, он спросил: «А подписал ли Марк?», и, получив отрицательный ответ, воскликнул: «Итак, мы ничего не сделали!»

Марк Ефесский вернулся в Константинополь, чтобы завершить начатое им дело борьбы за православие. «Он надеялся победить всех противников своих одною силою Истины, — вспоминает о нем один из участников тех событий. — Он знал, что Истина непобедима. Ее можно скрыть, но придет время и она воссияет». Византийский народ был против соборных постановлений. Пламенные проповеди святителя Марка везде находили восторженный отклик у простых людей. Согласно распоряжению императора Марк был арестован и заключен в крепость. Но это уже не помогло. Постепенно поднималась волна народного несогласия с принятой унией.

Епархии Константинопольской Церкви, находившиеся вне пределов Византийской империи, одна за другой отказывались от принятия унии. В числе первых была и Русская митрополия. Великий князь Василий Васильевич изгнал митрополита Исидора, подписавшего акт унии, из пределов Руси. Другие поместные Церкви Александрийская, Антиохийская и Иерусалимская на соборе 1442 года решительно отвергли Флорентийскую унию.