Время, в которое жил святитель Геннадий, было знаменательно яркими событиями в церковной и политической жизни Древней Руси. Росло и крепло Московское государство. В 1478 году к Москве был присоединен Великий Новгород, а за ним и Тверское княжество. В 1480 году произошло знаменитое стояние на Угре, завершившее эпоху ига Золотой Орды. Современником Геннадия был знаменитый древнерусский художник Дионисий. Да и сам святитель Геннадий был выдающимся представителем Русской Православной Церкви.

О ранних годах жизни святителя нам практически ничего не известно. Лишь из его собственных слов мы узнаем, что он был учеником преподобного Савватия Соловецкого. После избрания Геннадия на архиерейскую кафедру в Великий Новгород в 1484 году, он раскрывается как выдающийся иерарх и государственный деятель. Разнообразные труды Геннадия и та неутомимая энергия, которую проявлял Новгородский архипастырь для их осуществления, удивляли как его современников, так и потомков.

Он зарекомендовал себя, в первую очередь, как борец за чистоту Православия. Его чуткость помогла преодолеть, казалось бы, давно изжитую ересь стригольников, возникшую во второй половине XIV века. Эту ересь пытались искоренить в продолжение всего XV столетия в Пскове и Новгороде, и ко времени архиепископа Геннадия считали уже забытой.

Велик труд владыки Геннадия и по борьбе с вновь появившейся «новгородской» ересью. Эта ересь искажала православное учение, способствовала  нравственному разложению. Ее приверженцы, появившиеся в Новгороде в 70-х годах XV столетия, сумели получить поддержку даже при Московском великокняжеском дворе. Около двадцати лет боролся с заблуждением владыка Геннадий. При этом встречал на своем пути множество преград как со стороны княжеской, так и митрополичьей власти.

Самому Геннадию кроме защиты Православия приходилось также защищать и самого себя от клеветы и доносов, которые возводили на него враги. В конце концов, Геннадия несправедливо обвинили в нарушении церковной дисциплины, будто бы он «многих священников без всякой причины лишал сана, других же рукополагал за большое вознаграждение». Не признав за собой выдвинутых обвинений, Геннадий ушел с Новгородской кафедры на покой в Чудов монастырь. И все же, благодаря деятельности Геннадия, ересь значительно ослабла.

Святитель Геннадий активно занимался вопросами духовного просвещения. Он первый начал говорить о необходимости открытия духовных училищ, сознавая, что нельзя бороться с заблуждениями только путем административных мер. Новгородский святитель требовал открытия училищ не только от митрополита, но и от великого князя, предлагая свою программу обучения. При этом уровень образованности священства в Новгородской епархии был весьма высок. Известен случай, когда в Новгородскую епархию приехали немецкие католические монахи, желая провести диспут о вере. Православные же священники, как пишет летописец: «в споре их много поизтязаша и одолеша от Божественых Писаний».

И все же венцом деятельности архиепископа Геннадия стало собрание им первой в славянском мире полной Библии. Перевод на славянский язык основных книг Священного Писания, используемых при богослужении, был сделан еще в IX веке святыми братьями Кириллом и Мефодием. Ко времени архиепископа Геннадия Священное Писание на Руси было представлено отрывочно, в различных богослужебных рукописях. Однако в их составе тексты библейских книг были неполными. Отсутствовали они и у других славянских народов. К 1499 году на Руси, благодаря трудам святителя Геннадия, появляется первая во всем славянском мире полная славянская Библия. Эта Библия, названная Геннадиевской, явилась важным этапом в развитии общеславянской культуры и просвещения.

Помимо этих основных трудов владыки, можно назвать еще много дел, в которых участвовал архиепископ Геннадий. Он занимался продолжением православной пасхалии, появление которой пресекло слухи о скором конце света. Именно его пасхалия, названная, как и Библия, Геннадиевской, была разослана по всей Руси. Он был причастен к созданию Новгородского летописного свода. По его указу активно переписывались и рассылались книги. Он был инициатором создания значительного числа религиозно-философских сочинений. Современники называли Новгородского святителя «неутомимым Геннадием», а его окружение — «академией».

Твердый и непреклонный характер святителя Геннадия создал ему много врагов, и последние годы жизни архиепископа были омрачены гонениями и незаслуженной клеветой. Скончался святитель Геннадий 4 декабря 1505 года и был погребен в Чудовом монастыре.